导读：据统计，目前全球罕见病患者已超过3亿，其中80%是遗传病。我国有近2,000万患者，而在全球已知的超过7,000种罕见病中，仅有5%的罕见病存在有效的治疗方式，罕见病患者亟需新的疗法重燃生命的希望。近年来，随着基因与细胞疗法领域药品的陆续获批上市，基因与细胞治疗已经成为罕见病的革命性治疗手段之一，同时也承载着广大患者的殷切期盼。

最近，在医麦客举办的以“蓄力前行，助航新生”为主题的2021 CSGCT基因与细胞治疗医学峰会——罕见病药物开发论坛上，邦耀生物联合创始人、副总裁李大力博士应邀出席并做了“基因编辑与疾病治疗”的主题分享。会后，医麦客峰客访谈团队有幸对李大力博士就基因编辑技术及其企业技术平台、创新发展等方面进行专访。

李大力博士，邦耀生物联合创始人、副总裁，基金委杰出青年基金获得者，华东师范大学教授。现为上海市基因编辑与细胞治疗前沿科学基地主任，上海市调控生物学重点实验室副主任。

近年来主要从事基因编辑工具开发和基因治疗相关研究，建立世界领先的基因编辑疾病模型构建技术体系，创新性地开发了全新的双碱基编辑器A&C-BEmax以及超高活性的HyCBEs等多种碱基编辑新工具；以血友病和β地中海贫血等单基因血液遗传病为模型，建立了基于基因编辑技术的遗传病基因治疗新策略。在国际著名生物学期刊Nature Biotechnology, Nature Genetics和Nature Cell Biology 等杂志上发表研究论文100余篇。

基因编辑可突破自体移植限制，提高编辑效率是关键

作为典型的罕见病，地中海贫血(Thalassemia，地贫)是由于珠蛋白基因突变或者缺失而引起珠蛋白生成障碍的单基因遗传病，主要包括α-地贫和β-地贫，是我国影响最大、发病率最高的遗传病之一。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前唯一可以根治β地中海贫血的方法，但费用昂贵，且配型极其困难。如果可以将自体造血干细胞经基因校正后回输到患者体内，则可以解决造血干细胞来源不足及配型困难的问题，而CRISPR基因编辑技术的进展给这种治疗策略提供了可能。

早前，邦耀生物已基于自主开发的造血干细胞平台(ModiHSC^®)应用在治疗β0/β0型重度地贫患者的临床试验中。2020年7月，邦耀生物与中南大学湘雅医院合作开展“经γ珠蛋白重激活的自体造血干细胞移植治疗重型β地中海贫血安全性及有效性”的临床研究，两例接受治疗的患者分别为7岁和8岁的男性儿童，通过对患者进行HSC的动员和单采，在HSC中特定基因组位点进行基因编辑并回输，激活患者自身的HBG表达，从而大幅提高红细胞内γ珠蛋白的含量。经治疗后，随访75天的数据显示：两名患者的总血红蛋白分别达到了129g/L和115g/L，已摆脱输血依赖。这是全世界首次通过CRISPR基因编辑技术治疗β0/β0型重度地贫的成功案例，也证明了该疗法的有效性与安全性。

对此，李大力博士表示：“在利用基因编辑技术治疗地贫的过程中，体外造血干细胞的基因编辑效率与移植的成功率和疗效是直接相关的，只有编辑效率足够高才有可能达到较高比例的重建，从而产生永久的治疗效果。那么，当前我们基于基因编辑技术的造血干细胞平台最大的优势就是编辑效率非常高，具有靶向性好、安全性高、作用范围广等优势，可以保障长期疗效和稳定性，能做到一次治疗终身治愈。”

2020年1月13日，蓝鸟旗下的β-地贫基因疗法Zynteglo在德国上市。Zynteglo是一款新型基因疗法，该疗法先从患者体内分离出造血干细胞，利用病毒载体将经过修饰、能行使正常功能的β球蛋白基因插入患者自身的造血干细胞，然后将其回输回患者体内。

该疗法并没有引入基因编辑技术，而邦耀生物的β-地贫疗法通过将CRISPR/Cas9基因编辑技术引入治疗，激活患者自身的HBG表达，使得对于β-地贫的治疗更精准，发挥更大的疗效。并且，Zynteglo定价高达157.5万欧元(约合1210万人民币)，名副其实的成为了全球第二昂贵的药物，相比Zynteglo，邦耀生物采用的治疗方案，则更为高效、便捷和安全，且成本极大降低，有望成为更惠及大众的疗法。

目前，邦耀生物针对β地中海贫血利用基因编辑技术在全国已使6例患者脱“贫”。成功的案例无疑大大提升了广大基因编辑领域研究者的信心，深耕该领域多年的李大力博士希冀：“接下来，对这一研究项目的对象年龄我们将进一步扩大到35岁，以让地贫移植领域的‘老大难群体’受益。未来，我们也希望可以基于这个技术平台，并结合更多自主研发的技术来达到与干细胞相关的疾病都可以通过这个平台进行治疗的目标，造福更多遗传疾病患者。这也与邦耀生物以‘以基因编辑引领创新，开发突破性疗法，造福全人类’为使命的企业理念相符合。”

当基因编辑技术结合CAR-T细胞疗法

基因编辑技术的运用并不局限于基因疗法，如今国内CAR-T细胞疗法发展如火如荼，而将基因编辑与CAR-T细胞疗法相结合也不失为一种新思路。李大力博士表示：“目前靶向CD19的CAR-T细胞药物已经非常多了，包括一些正在申报或者等待审批的产品。所以我们萌生了利用擅长的CRISPR/Cas9基因编辑技术，探索从另一个路径或者另一个平台来进行创新性研发的想法，例如通过同源重组定点整合的策略来打造非病毒定点整合CAR-T平台(Quikin CART^®)。”

国内上市的两款CAR-T产品的制备都使用了病毒载体，病毒制备工艺的复杂性和严格性使得CAR-T产品制造成本居高不下，复星凯特的阿基仑赛定价为120万元，药明巨诺的瑞基奥仑赛定价为129万元，此外，病毒的随机整合性可能会存在癌变的安全隐患。那么，针对病毒系统制备流程复杂、成本高等瓶颈，邦耀生物利用具有自主知识产权的Quikin CART^®平台开发了全球首个靶向CD19的非病毒PD1定点整合CAR-T细胞疗法。受启发于抑制PD-1通路可能会有效增强CAR-T细胞功能的研究，利用Quikin CART^®平台，在不使用病毒载体的情况下，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术将CAR元件定点插入到PD-1基因位点，一步实现基因敲除和CAR的稳定整合。

“在最开始要验证Quikin CART^®平台的有效性时，我们选的方向还是主流的针对血液肿瘤的CD19靶点，以这个作为起点，从目前数据上来看，我们会发现在临床疗效和安全性上，该平台开发的PD1-CD19-CART产品有明显优势。”李大力博士补充到。

据邦耀生物开展的全球首例非病毒定点整合CAR-T细胞治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床试验数据显示，已可评估的4例患者在1个月时均达到了部分缓解(PR)的效果。已经达到3个月评估时间的2例患者获得完全缓解(CR)，且在整个治疗过程中未发生3级以上药物相关不良事件，包括细胞因子风暴和神经毒性，这展现了产品良好的持久疗效和较高的安全性。

同时，李大力博士表示：“相较于其他CAR-T技术，Quikin CART^®技术平台可以用于多个免疫检查点敲除增强型CAR-T细胞的制备，可以快速生产通用型CAR-T细胞，可以开发动态调控的安全型CAR-T产品等，为CAR-T细胞的多样化改造提供了强有力的技术支持。下一步，我们的目标是要进军实体瘤，去开发靶向实体瘤不同靶点的非病毒CAR-T细胞疗法，这也是未来邦耀要重点推进的项目。”

始于高校，忠于初心——“校企共建”模式成创新源泉

无论是ModiHSC^®平台、Quikin CART^®平台还是邦耀生物的其他技术平台，都运用了其核心的基因编辑技术，而这项技术以及邦耀生物的“前世今生”都与高校有着不解之缘。在当今创新企业不断涌现的行业趋势下，这种“企业＋高校”的模式又给行业带来哪些借鉴意义呢？

对此，李大力博士表示：“一方面，在这种模式中高校是我们的创新策源地，作为全球最早进行基因编辑技术开发和应用的企业之一，邦耀生物的基因编辑技术最初是从学术研究开始的，在2013年基因编辑技术刚运用到哺乳动物细胞时，我们小组就制备了世界上第一只CRISPR/Cas9基因编辑大鼠，也就是说邦耀的前身就是从学校里面转化出来的。”目前，邦耀依托自主研发中心及与华东师范大学共建的“上海基因编辑与细胞治疗研究中心”已经产生了上百个专利成果，通过这种校企合作模式已然使邦耀生物的技术创新一直走在世界的前列。

“另一方面，这也是将高校的研究成果进行有效转化，服务于社会的一个非常好的模式。我们在高校做研究时，希望自己的研究成果能够真正地治好疾病造福于患者，但仅仅依靠学校是不够的，那么就要走出去，通过企业的商业化运作，募集到更多的资金来建立技术体系，如按照GMP的生产标准，推进临床研究，最终将它推到患者身边。”李大力博士分享道。

“企业+高校”对于生物医药领域来说不失为是一个非常好的发展模式，既有利于国家提出的全民创新政策在高校与企业之间的落实，又能获得资本的高度认可。然而，企业在从学校“走出来”的过程中，必然要面临着很多挑战，其中一个关键问题就是实验的扩大化问题。学校科研实验的要求与真正成药的要求差别巨大，如何从科研试验成果转化到合格的临床试验药品，成为这一类企业必须跨过去的“槛”。

最后，李大力博士为我们提供了宝贵的经验：“一开始我们会招聘有工业化生产经验的人才来对接科学家，共同去解决这样的问题。但这个新兴领域中有经验的人才往往不容易找，所以我们也是从科学端、药物生产端一起出发，两两磨合去解决具体问题，验证技术的可行性后，最终将它做成产品，在这个过程中我们付出了巨大的努力。”

编辑希望，让生命沐浴阳光

诚如李大力博士所说“一个技术落地转化成产品，才能走近患者”。邦耀生物基于校企共建的创新模式，依靠基因编辑这一核心技术，已成功搭建具有自主知识产权的5大技术平台，并开发了多条产品管线。目前，邦耀已经有多个项目进入IND申报阶段，未来规划每年至少有2-3个产品管线能够完成IND申报。

基因编辑技术作为生物界的“魔剪”，带来了无限的想象空间，无数生物医药企业在这条道路上前赴后继，为了“助航新生”这一崇高事业。未来，我们相信将会有更多的罕见病患者从中受益。方向已经有了，重获新生还会远吗？

文章转载自 医麦客 eMedClub，原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/rrMV66FkI3VeG-j0Cbwn0g